MONTELUKAST VÀ BIẾN CỐ CÓ HẠI TRÊN TÂM THẦN KINH

28/04/2023

MONTELUKAST VÀ BIẾN CỐ CÓ HẠI TRÊN TÂM THẦN KINH

Thuốc đối kháng thụ thể leukotriene (leukotriene receptor antagonist – LTRA) là nhóm thuốc được sử dụng rộng rãi trong điều trị bệnh hen phế quản và viêm mũi dị ứng. Theo GINA 2022, LTRA được sử dụng điều trị thay thế corticosteroid dạng hít (ICS) trong hen phế quản từ bậc 2 (other options), tuy nhiên LTRA tỏ ra kém hiệu quả hơn so với ICS và trên lâm sàng thường được sử dụng kết hợp với ICS^[1]. Trong nhóm này, montelukast được FDA cấp phép lần đầu vào năm 1998 với tên biệt dược gốc là Singulair. Trước đây, montelukast được xem là thuốc ít tác dụng phụ và thường được sử dụng trong một thời gian dài từ vài tháng tới vài năm, cụ thể chỉ định và liều tương ứng được đưa ra trong bảng 1. Tuy nhiên, gần đây, FDA cảnh báo về nguy cơ ảnh hưởng tới sức khỏe tâm thần kinh (neuropsychiatric), đặc biệt bao gồm cả nguy cơ tự tử ở người bệnh sử dụng montelukast. Bài viết này nhằm mục đích cung cấp bằng chứng về nguy cơ ảnh hưởng sức khỏe tâm thần kinh của montelukast từ đó rút ra đối tượng cụ thể nào cần được lưu ý cẩn trọng khi sử dụng montelukast.

1. Các cảnh báo của FDA về về biến cố tâm thần kinh của montelukast

Xem xét đầu tiên về montelukast của FDA đưa ra vào tháng 03/2008 khi nhận thấy có thể có mối liên quan giữa montelukast và sự thay đổi tâm trạng, hành vi cũng như xu hướng suy nghĩ tự tử và hành vi tự tử^[3].

Đến tháng 06/2009, FDA đưa ra yêu cầu cập nhật vào thông tin kê đơn thuốc montelukast, cảnh báo về các biến cố tâm thần như kích động, gây hấn, lo lắng, mơ bất thường, ác mộng và ảo giác, trầm cảm và mất ngủ, khó chịu, bồn chồn, suy nghĩ và hành động tự tử^[4].

Vào tháng 03/2020, FDA tiếp tục yêu cầu thêm vào hộp cảnh báo (boxed warning) về phản ứng có hại nghiêm trọng đối với sức khỏe tâm thần bao gồm cả nguy cơ ý nghĩ hay hành động tự tử, đồng thời khuyến cáo hạn chế dùng montelukast trong điều trị viêm mũi dị ứng^[5].

Theo đó, FDA đề nghị các bác sĩ cân nhắc lợi ích nguy cơ trước khi quyết định kê đơn hoặc tiếp tục sử dụng thuốc ở người bệnh. Trong điều trị viêm mũi dị ứng, khuyến cáo chỉ nên dùng montelukast khi hiệu quả điều trị không đầy đủ hoặc không dung nạp với các thuốc kháng dị ứng khác. Đối với hen phế quản, bác sĩ chỉ nên chỉ định montelukast sau khi cân nhắc lợi ích – nguy cơ. Đồng thời, bác sĩ nên tư vấn cho người bệnh biết về nguy cơ ảnh hưởng sức khỏe tâm thần có thể xảy ra và khuyên họ ngừng dùng thuốc, liên hệ ngay cơ quan y tế nếu xuất hiện bất kỳ triệu chứng tâm thần kinh nào. Cần lưu ý rằng một số người bệnh đã báo cáo các biến cố tâm thần kinh sau khi ngừng sử dụng montelukast.

Các rối loạn tâm thần kinh liên quan đến montelukast liệt kê trong Bảng 2^[6].

2. Các bằng chứng về sự liên quan giữa montelukast và rối loạn sức khỏe tâm thần kinh

Gần đây, các nghiên cứu về mối liên hệ giữa montelukast và các biến cố tâm thần kinh bao gồm cả suy nghĩ-hành động tự tử phần nào đưa ra cảnh báo đầu tiên về tác động tâm thần kinh của montelukast. Năm 2019, Glockler thực hiện nghiên cứu bệnh chứng lồng ghép trên 898 trẻ em trong độ tuổi 5 – 18 có biến cố tâm thần kinh và nhóm chứng gồm 3947 trẻ khỏe mạnh. Kết quả chỉ ra tỷ lệ kê đơn montelukast ở nhóm trẻ có vấn đề tâm thần kinh cao gần gấp 2 lần nhóm chứng (OR 1,91; khoảng tin cậy [CI] 95% 1,15 – 3,18; P = 0,01)^[7]. Một phân tích dữ liệu khác của Hệ thống Báo cáo Biến cố bất lợi về thuốc của FDA (FEARS) năm 2021 còn cho thấy LTRA liên quan tới 54,89% người bệnh có biến cố tâm thần kinh, phổ biến hơn thuốc kháng histamin H1, ICS và tập trung nhiều nhất ở nhóm tuổi từ 4 – 6 tuổi^[8]. 78,63% người dùng LTRA xuất hiện triệu chứng trong vòng 10 ngày đầu sau khi bắt đầu sử dụng thuốc.

Năm 2022, Paljarvi thực hiện nghiên cứu đoàn hệ trên 72.490 người bệnh hen phế quản và 82.456 người bệnh viêm mũi dị ứng cho thấy montelukast gây ra xu hướng tăng biến cố tâm thần kinh bất kỳ ở cả người bệnh hen suyễn và viêm mũi dị ứng với giá trị OR tương ứng là 1,11 (CI 95% 1,04 – 1,19) và 1,07 (CI 95% 1,01 – 1,14)^[9]. Một nghiên cứu hồi cứu khác cùng năm thực hiện trên 385 bệnh nhi từ 6 tháng tuổi còn chỉ ra biến cố có hại xuất hiện ở 31,9% người bệnh, tập trung chủ yếu ở lứa tuổi 4 – 9 (52,8%), tiếp theo là thanh thiếu niên (24,4%) và trẻ mới biết đi (22,8%)^[10].

Mới đây, một nghiên cứu dịch tễ được thực hiện trên toàn Đan Mạch ở 159916 người trên 18 tuổi đã xác nhận hen phế quản hoặc có sử dụng ICS điều trị hen phế quản; kết quả chỉ ra montelukast liên quan đáng kể với việc sử dụng thuốc điều trị bệnh tâm thần kinh HR = 1,14 (CI 95% 1,08 – 1,20; p < 0,0001) nhưng không liên quan tới nguy cơ nhập viện do biến cố tâm thần kinh HR 0,97 (CI 95% 0,88 – 1,09; p = 0,66). Nhu cầu thăm khám bác sĩ liên quan vấn đề tâm thần kinh nhiều nhất ở nhóm 18 – 29 tuổi với HR = 1,28 (CI 95% 1,12 – 1,47; p < 0,001)^[11].

Trái ngược với các kết quả kể trên, nghiên cứu của Fox (2022) lại phủ nhận về mối liên hệ giữa montelukast và nguy cơ gia tăng biến cố tâm thần kinh khi so sánh số người phát sinh biến cố tâm thần kinh trước và sau khi bắt đầu sử dụng montelukast ở 11.840 người bệnh^[12]. Biến cố tâm thần kinh chỉ quan sát thấy ở 2305 người sau khi bắt đầu dùng montelukast và 2734 người trước khi bắt đầu dùng montelukast, hệ số đối xứng – Symmetry ratios (SR) 0,84 (CI 95% 0,80 – 0,89). Điều này có vẻ mâu thuẫn, nhưng cần chú ý tới dữ liệu nghiên cứu của Fox được lấy từ Trung tâm Y tế Cựu chiến binh Hoa Kỳ, và trong nghiên cứu không đề cập tới độ tuổi của người được kê đơn montelukast. Đây là điểm đặc biệt khi các nghiên cứu khác chỉ ra montelukast có thể liên quan tới biến cố tâm thần kinh ở đối tượng trẻ tuổi hơn như 4 – 9 tuổi^[10], 18 – 29^[11] và tỷ lệ phát sinh biến cố giảm đi khi độ tuổi tăng dần.

Kết quả các nghiên cứu được tóm tắt trong Bảng 3.

3. Kết luận

Montelukast là một lựa chọn thay thế phổ biến trong điều trị duy trì các bệnh lý hen phế quản và điều trị viêm mũi dị ứng. Việc sử dụng montelukast quá rộng rãi, lâu dài, thậm chí là lạm dụng có thể coi là nguy hiểm và được FDA cảnh báo về khả năng gây ra biến cố tâm thần kinh bao gồm cả suy nghĩ và hành động tự tử. Các dữ liệu nghiên cứu gần đây cũng đưa ra các cảnh báo tương tự và chỉ ra khả năng ảnh hướng tâm thần kinh giảm dần khi độ tuổi tăng lên và 2 nhóm đối tượng bị ảnh hưởng sức khỏe tâm thần kinh nhiều nhất là nhóm trẻ em 4 – 9 tuổi^[10] và thanh niên 18 – 29 tuổi^[11]. Do đó, việc sử dụng montelukast cần được cân nhắc kỹ lưỡng và theo dõi thận trọng, nên hạn chế kê đơn montelukast trong trường hợp có thể điều trị tối ưu bằng nhóm thuốc khác hiệu quả và an toàn hơn.

Trong điều trị viêm mũi dị ứng, montelukast chỉ nên được sử dụng khi người bệnh không đáp ứng đầy đủ hoặc không dung nạp các loại thuốc chống dị ứng khác. Đối với điều trị hen phế quản, cần thận trọng cân nhắc lợi ích và nguy cơ khi kê đơn montelukast, điều này được ủng hộ bởi GINA 2022^[1]. Bên cạnh đó, khi quyết định kê đơn LTRA, bác sĩ cần thông báo cho người bệnh hoặc người nhà về khả năng xảy ra các tác dụng không mong muốn trên tâm thần kinh và thiết lập theo dõi y tế phù hợp^[6].

TÀI LIỆU THAM KHẢO

[1] Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2022. Available from: www.ginasthma.org

[2] Micromedex, “Montelukast Sodium”, ngày truy cập: 17/04/2023.
Link: https://www.micromedexsolutions.com/micromedex2/librarian/CS/356CAC/ND_PR/evidencexpert/ND_P/evidencexpert/DUPLICATIONSHIELDSYNC/77E347/ND_PG/evidencexpert/ND_B/evidencexpert/ND_AppProduct/evidencexpert/ND_T/evidencexpert/PFActionId/evidencexpert.DoIntegratedSearch?SearchTerm=montelukast&UserSearchTerm=montelukast&SearchFilter=filterNone&navitem=searchALL#

[3] https://wayback.archive-it.org/7993/20170406045734/https:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/DrugSafetyInformationforHeathcareProfessionals/ucm070618.htm. Ngày truy cập 28/03/2023.

[4] https://wayback.archive-it.org/7993/20170404172438/https:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/DrugSafetyInformationforHeathcareProfessionals/ucm165489.htm. Ngày truy cập 28/03/2023.

[5] https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-requires-boxed-warning-about-serious-mental-health-side-effects-asthma-and-allergy-drug. Ngày truy cập 28/03/2023.

[6] http://canhgiacduoc.org.vn/CanhGiacDuoc/DiemTin/1643/Montelukast–effets-indesirables-neuropsychiatriques.htm. Ngày truy cập: 08/04/2023.

[7] Glockler-Lauf SD, Finkelstein Y, Zhu J, Feldman LY, To T. Montelukast and Neuropsychiatric Events in Children with Asthma: A Nested Case-Control Study. J Pediatr. 2019 Jun;209:176-182.e4. doi: 10.1016/j.jpeds.2019.02.009. Epub 2019 Mar 21. PMID: 30905424.

[8] Bian S, Li L, Wang Z, Cui L, Xu Y, Guan K, Zhao B, Wang L, Yin J. Neuropsychiatric side reactions of leukotriene receptor antagonist, antihistamine, and inhaled corticosteroid: A real-world analysis of the Food and Drug Administration (FDA) Adverse Event Reporting System (FAERS). World Allergy Organ J. 2021 Oct 1;14(10):100594. doi: 10.1016/j.waojou.2021.100594. PMID: 34659626; PMCID: PMC8498094.

[9] Paljarvi T, Forton J, Luciano S, Herttua K, Fazel S. Analysis of Neuropsychiatric Diagnoses After Montelukast Initiation. JAMA Netw Open. 2022 May 2;5(5):e2213643. doi:10.1001/jamanetworkopen.2022.13643. PMID: 35608857; PMCID: PMC9131741

[10] Al-Shamrani A, Alharbi S, Kobeisy S, AlKhater SA, Alalkami H, Alahmadi T, Almutairi A, Alharbi AS, Yousef AA. Adverse Drug Reactions (ADRs) of Montelukast in Children. Children (Basel). 2022 Nov 21;9(11):1783. doi: 10.3390/children9111783. PMID: 36421233; PMCID: PMC9688958

[11] Jordan A, Toennesen LL, Eklof J, Sivapalan P, Meteran H, Bønnelykke K, Ulrik CS, Jensen JS. PSYCHIATRIC ADVERSE EFFECTS OF MONTELUKAST – A NATIONWIDE COHORT STUDY. J Allergy Clin Immunol Pract. 2023 Mar 20:S2213-2198(23)00294-5. doi: 10.1016/j.jaip.2023.03.010. Epub ahead of print. PMID: 36948487.

[12] Fox CW, Khaw CL, Gerke AK, Lund BC. Montelukast and neuropsychiatric events – a sequence symmetry analysis. J Asthma. 2022 Dec;59(12):2360-2366. doi: 10.1080/02770903.2021.2018705. Epub 2022 Jan 3. PMID: 34979844.