• 08/08/2023

KÉO DÀI KHOẢNG QT VÀ XOẮN ĐỈNH DO THUỐC

  1. Xoắn đỉnh và kéo dài QT là gì ? 

Kéo dài QT

Khoảng QT kéo dài (QT prolongation) là một rối loạn tái cực cơ tim đặc trưng bởi sự kéo dài khoảng QT trên điện tâm đồ [1]. Khoảng QT sẽ thay đổi theo độ tuổi. Trước tuổi dậy thì, khoảng QT được coi kéo dài khi > 460 ms[1]. Đối với người lớn, khoảng QT > 450 ms đối với nam và > 460 ms đối với nữ được xem là kéo dài[15]. Khoảng QT kéo dài có rất nhiều nguyên nhân khác nhau, có thể do bẩm sinh – kéo dài QT bẩm sinh hoặc do hậu quả của việc dùng thuốc, rối loạn điện giải, rối loạn ăn uống, bệnh động mạch vành và nhịp tim chậm – kéo dài QT mắc phải. Khoảng QT > 500 ms liên quan đến nguy cơ xoắn đỉnh tăng từ 2 – 3 lần [2].

Xoắn đỉnh

Xoắn đỉnh (Torsades de Pointes – TdP) là một loại nhịp nhanh thất đa hình đặc trưng bởi sự thay đổi dần dần về biên độ và xoắn của phức hợp QRS xung quanh đường đẳng điện trên điện tâm đồ [3]. Năm 1966, bác sĩ Francois Dessertenne lần đầu mô tả xoắn đỉnh là những nhịp thất dao động như sợi tóc xoắn trên điện tâm đồ [4]. Hiện tượng này được cho có liên quan đến sự kéo dài QT. Nhịp rối loạn có thể tự giới hạn hoặc tiến triển thành rung thất. Nếu xoắn đỉnh nhanh hoặc kéo dài có thể dẫn đến rung thất và đột tử do tim. Khoảng 50% người bệnh xoắn đỉnh không có triệu chứng, 10% người bệnh tử vong do tim.

Biểu hiện xoắn đỉnh có thể bao gồm:

  • Ngất, đánh trống ngực và chóng mặt.
  • Hạ huyết áp, mạch nhanh và mất ý thức.
  • Điện tâm đồ là tối quan trọng trong chẩn đoán. Phát hiện đặc trưng là sự xoắn các phức hợp QRS xung quanh đường đẳng điện.

Hình 1. Xoắn đỉnh trên điện tâm đồ

Yếu tố nguy cơ xoắn đỉnh/kéo dài khoảng QT được liệt kê trong bảng 1 [2]

2. Một số nhóm thuốc có nguy cơ xoắn đỉnh

Bảng 2. Một số nhóm thuốc có khả năng gây xoắn đỉnh/kéo dài khoảng QT [2], [5], [6]

Mặc dù các thuốc gây kéo dài khoảng QT hoặc xoắn đỉnh rất đa dạng, trong phạm vi bài viết này, chúng tôi chỉ phân tích chi tiết đối với các thuốc được sử dụng phổ biến tại Bệnh viện Phạm Ngọc Thạch – Bệnh viện Chuyên khoa Lao và Bệnh phổi.

Trong các fluoroquinolon, moxifloxacin được cho có khả năng cao nhất gây ra kéo dài khoảng QT, rối loạn nhịp tim và tử vong do tim mạch theo sau đó là levofloxacin và ciprofloxacin [7]. Sparfloxacin, grepafloxacin, gatifloxacin đều liên quan chặt chẽ với sự kéo dài QT, tuy nhiên các thuốc này đã được rút hoặc xuất hiện hạn chế trên thị trường. Kháng sinh nhóm macrolid, cũng được cho là có liên quan tới kéo dài khoảng QT [8]. Phân tích dữ liệu Hệ thống báo cáo sự kiện bất lợi của FDA (FAERS) về các trường hợp xoắn đỉnh/kéo dài khoảng QT, macrolid có tỉ lệ odd báo cáo sau hiệu chỉnh (adjusted ROR) cao nhất – 13.02, trong đó cao nhất là azithromycin 19.78 và thấp nhất ở clarithormycin 9.03 [9]. Một phân tích gộp về mối liên hệ giữa macrolid và nguy cơ tim mạch cho thấy nhóm macrolid có liên quan đến việc tăng đáng kể nguy cơ rối loạn nhịp thất hoặc đột tử do tim [10]. Các phân tích dưới nhóm còn chỉ ra azithromycin làm tăng đáng kể nguy cơ loạn nhịp thất hoặc đột tử do tim (RR 1.53; CI 95% 1.19 – 1.97), tương tự với clarithromycin (RR 1.52; CI 95% 1.07 – 2.16), không tìm thấy mối liên hệ này ở roxithromycin và erythromycin. Ngoài ra, phân tích về thời gian dùng macrolid, nguy cơ rối loạn nhịp và đột tử do tim cao nhất khi người bệnh đang sử dụng thuốc (RR 1.71; CI 95% 1.48 – 1.99; P < 0.001) và giảm dần khi dừng thuốc 1 tháng (RR 1.25; CI 95% 1.09 – 1.44; P = 0.001) hoặc 1 năm (RR 1.08; CI 95% 0.93 – 1.24; P = 0.15).

Biểu đồ 1.  Tỉ lệ báo cáo các trường hợp kéo dài QT/xoắn đỉnh theo FAERS

Bedaquilin, thuốc kháng lao hàng 2, có khả năng kéo dài khoảng QT. Một nghiên cứu trên 105 người bệnh sử dụng bedaquilin, khoảng QT kéo dài có ý nghĩa lâm sàng được quan sát thấy ở 37.1% người bệnh, 15.2% người tham gia phải dừng bedaquilin tạm thời và dừng vĩnh viễn ở 6.7% đối tượng. Có 7 trường hợp tử vong (6.7%) trong quá trình điều trị [11]. Một nghiên cứu hồi cứu năm 2023 về kéo dài khoảng QT do bedaquilin phối hợp với fluoroquinolon, clofazimin cho thấy bedaquilin có khả năng làm tăng nguy cơ gây kéo dài khoảng QT, đặc biệt khi dùng phối hợp với fluoroquinolon hoặc clofazimin [12]. 9.1% người sử dụng bedaquilin có khoảng QT kéo dài trên 60 ms so với trước khi dùng thuốc; con số này là 34.6% ở nhóm sử dụng phối hợp bedaquilin với fluoroquinolon hoặc clofazimin hoặc cả ba thuốc. Các phân tích dưới nhóm còn chỉ ra bedaquilin phối hợp fluoroquinolon ít gây kéo dài QT hơn so với clofazimin và khi phối hợp với moxifloxacin gây kéo dài khoảng QT nhiều hơn so với levofloxacin.

Domperidon có tác dụng chống nôn và buồn nôn, ngoài ra do khả năng điều hòa nhu động ống tiêu hóa, domperidon còn được chỉ định trong các bệnh lý trào ngược dạ dày – thực quản. Ngày 25/05/2015, cục Quản lý Dược ban hành Công văn 9234/QLD-ĐK “Cập nhật thông tin dược lý đối với thuốc chứa domperidon” [13]. Theo đó, domperidon làm kéo dài khoảng QT trên điện tâm đồ, có thể gây loạn nhịp thất nghiêm trọng hoặc đột tử do tim mạch. Nguy cơ sẽ tăng cao khi người bệnh trên 60 tuổi, dùng liều trên 30 mg/ngày, dùng đồng thời thuốc gây kéo dài khoảng QT hoặc thuốc ức chế CYP3A4 như các macrolid, fluoroquinolon,…. Do đó, cục Quản lý Dược khuyến cáo domperidon chỉ nên được sử dụng ở liều thấp nhất có hiệu quả, không vượt quá 30 mg/ngày và thời gian điều trị không nên vượt quá một tuần.

Đối với nhóm kháng histamin H1, tác động tim mạch được chú ý tới bởi hai thuốc đầu tiên thế hệ 2 – terfenadin và astermizol, cả hai thuốc đều bị rút khỏi thị trường sau khoảng thời gian phát hành [14]. Từ khi được phát hiện, nhiều nỗ lực xác định độc tính trên tim mạch của các thuốc kháng histamin H1 được tiến hành. Theo đó, diphenhydramine có tác dụng làm loạn nhịp tim do ảnh hưởng đến các kênh kali đã được báo cáo khi sử dụng quá liều. Ebastin và rupatadin chưa có bằng chứng gây kéo dài khoảng QT với liều điều trị trên lâm sàng (10 – 20 mg/ngày với ebastin, 10 mg/ngày với rupatadin), sử dụng chung với các thuốc ức chế CYP3A4 làm tăng nồng độ thuốc trong huyết thanh và làm kéo dài QT nhẹ không có ý nghĩa về mặt lâm sàng, tuy nhiên cần chú ý đối với bệnh tim mạch sẵn có. Cetirizin và loratadin hiện chưa có bằng chứng gây kéo dài khoảng QT hay xoắn đỉnh cho người bệnh.

3. Quản lý nguy cơ kéo dài khoảng QT và xoắn đỉnh do thuốc ở người bệnh

Phát hiện và đánh giá yếu tố nguy cơ kéo dài khoảng QT có vai trò quan trọng, giúp phòng tránh xoắn đỉnh xảy ra với người bệnh. Nhìn chung, các yếu tố nguy cơ gây kéo dài khoảng QT và xoắn đỉnh do thuốc có thể được phát hiện thông qua khai thác bệnh sử, đo điện tâm đồ trước khi điều trị và định kỳ sau khoảng thời gian dùng thuốc. Hướng dẫn phân tầng nguy cơ và những lưu ý khi kê đơn các thuốc có khả năng gây kéo dài khoảng QT/xoắn đỉnh được thể hiện trong bảng 3.

Bảng 3. Phần tầng nguy cơ kéo dài khoảng QT và các lưu ý khi kê đơn [6]

Các yếu tố nguy cơ trong bảng 3 chưa xét tới các tương tác dược động học của các thuốc làm tăng nồng độ thuốc gây kéo dài khoảng QT và khả năng tăng nồng độ thuốc đối với người bệnh có chức năng thận suy giảm. Đối với các trường hợp này, việc trao đổi giữa các nhân viên y tế, cụ thể là giữa bác sĩ và dược sĩ, đặc biệt quan trọng để tối ưu liều lượng của thuốc, giảm thiểu nguy cơ các biến cố tim mạch do thuốc gây ra.

4. Lời kết

Kéo dài khoảng QT và xoắn đỉnh là hai hiện tượng tim mạch nguy hiểm có thể gặp phải khi dùng thuốc cho nhóm người bệnh nguy cơ cao hoặc khi có tương tác giữa các loại thuốc được kê. Trong điều trị bệnh nhiễm khuẩn, các loại kháng sinh như macrolid, fluoroquinolon được sử dụng với tần suất cao. Do đó, khai thác tiền sử bệnh và thực hiện phân tầng nguy cơ cho người bệnh để sử dụng thuốc phù hợp sẽ góp phần giảm thiểu các biến cố có hại trên tim mạch và đảm bảo an toàn cho người bệnh. Đối với nhóm nguy cơ trung bình, khi sử dụng thuốc có nguy cơ kéo dài khoảng QT cần giám sát chặt chẽ, định kỳ điện giải đồ và ECG nhằm phòng tránh biến cố có thể xảy ra. Đối với nhóm nguy cơ cao, cần thay thế các thuốc nguy cơ bằng thuốc không gây kéo dài khoảng QT. Trường hợp không có lựa chọn khác, việc kê đơn cần cân nhắc giữa nguy cơ tim mạch và lợi ích mang lại cho người bệnh khi kê đơn thuốc.

Tài liệu tham khảo

[1] Charles I Berul, “Acquired long QT syndrome: Definitions, pathophysiology, and causes”, Uptodate 20 06 2023. [Online].

[2] M. Li and L. G. Ramos, “Drug-Induced QT Prolongation And Torsades de Pointes,” P & T : a peer-reviewed journal for formulary management, vol. 42, no. 7, p. 473–477, 2017.

[3] B. Cohagan and D. Brandis, Torsade de Pointes, StatPearls: StatPearls Publishing, 2022.

[4] Y. G. Yap and A. J. Camm, “Drug induced QT prolongation and torsades de pointes,” Heart (British Cardiac Society), vol. 89, no. 11, p. 1363–1372, 2003.

[5] K. Farzam and V. S. Tivakaran, QT Prolonging Drugs, StatPearls: StatPearls Publishing, 2023.

[6] J. E. Tisdale, “Drug-induced QT interval prolongation and torsades de pointes: Role of the pharmacist in risk assessment, prevention and management,” Canadian pharmacists journal : CPJ = Revue des pharmaciens du Canada : RPC, vol. 149, no. 3, p. 139–152, 2016.

[7] D. C. Hooper, “Fluoroquinolones,” 15 05 2023. [Online]. Available: https://www.uptodate.com/contents/fluoroquinolones?search=David%20C%20Hooper,%20Fluoroquinolones.&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1. [Accessed 17 06 2023].

[8] A. L. Grazianinm, “Azithromycin and clarithromycin,” 12 07 2022. [Online]. Available: https://www.uptodate.com/contents/azithromycin-and-clarithromycin?search=Amy%20L%20Grazianinm,%20Azithromycin%20and%20clarithromycin.%20Uptodate,%20ng%C3%A0y%20truy%20c%E1%BA%ADp:%2017%2F06%2F2023%5C%C6%B0&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_ty. [Accessed 17 06 2023].

[9] C. Teng, E. A. Walter, D. K. S. Gaspar, O. O. Obodozie-Ofoegbu and C. R. Frei, “Torsades de pointes and QT prolongation Associations with Antibiotics: A Pharmacovigilance Study of the FDA Adverse Event Reporting System,” International journal of medical sciences, vol. 16, no. 7, p. 1018–1022, 2019.

[10] W. Y., B. WT and Q. LP, “Administration of macrolide antibiotics increases cardiovascular risk,” Frontiers in cardiovascular medicine, pp. 10, 1117254, 2023.

[11] I. G. A. A. P. S. Darmayani, P. Ascobat, I. Instiaty, Y. J. R. Sugiri and N. Sawitri, “Bedaquiline Effect on QT Interval of Drugs-Resistant Tuberculosis Patients: Real World Data,” Acta medica Indonesiana, vol. 54, no. 3, pp. 389-396, 2022.

[12] R. Li, J. B. Ma, H. Yang, H. Yang, X. J. Yang, Y. Q. Wu and F. Ren, “Effects of Bedaquiline Combined with Fluoroquinolone and/or Clofazimine on QT Interval in Patients with Multidrug-Resistant Tuberculosis: a Retrospective Study,” Microbiology spectrum, p. e0104823, 2023.

[13] Cục Quản lý Dược, “Công văn số 9234/QLD-Đk, “Cập nhật thông tin dược lý đối với thuốc chứa domperidon”,” 25 05 2015.

[14] A. Olasińska-Wiśniewska, J. Olasiński and S. Grajek, “Cardiovascular safety of antihistamines,” Postepy Dermatol Alergol, vol. 31, no. 3, 182-6, 6 2014.

[15] Giudicessi, J. R., Noseworthy, P. A., & Ackerman, M. J. (2019) “The QT Interval”, Circulation, 139(24), 2711–2713. doi:10.1161 /circulationaha.119.039598.