• 13/05/2023

NHỮNG ĐIỂM CẦN LƯU Ý KHI SỬ DỤNG COLISTIN TRONG ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

TÓM TẮT

I.                  NHỮNG ĐIỂM CHÍNH VỀ COLISTIN TRONG HƯỚNG DẪN ĐỒNG THUẬN QUỐC TẾ 2019 VỀ TỐI ƯU HÓA SỬ DỤNG KHÁNG SINH NHÓM POLYMYXIN

Hướng dẫn này nhằm mục đích tối ưu hóa sử dụng kháng sinh (lựa chọn và liều lượng) nhóm polymyxin ở người trưởng thành, được công nhận bởi Trường ban Dược lâm sàng Hoa Kỳ (ACCP), Hiệp hội Vi sinh lâm sàng và Bệnh nhiễm Châu Âu (ESCMID), Hiệp hội Bệnh nhiễm Hoa Kỳ (IDSA), Hiệp hội Quốc tế chống nhiễm khuẩn (ISAP), Hiệp hội Hồi sức cấp cứu Hoa Kỳ (SCCM) và Hiệp hội Dược sĩ về Bệnh nhiễm Hoa Kỳ (SIDP) [1]. Bài viết này chỉ đề cập đến colistin vì ở thời điểm hiện tại polymyxin B chưa có mặt tại Việt Nam.

  1. Độ nhạy cảm và điểm gãy nồng độ ức chế tối thiểu đối với colistin

Nhóm phối hợp giữa CLSI và EUCAST đưa ra phương pháp tiêu chuẩn xác định MIC (vi pha loãng trong canh thang) và điểm gãy MIC của colistin như Bảng 1.

Lưu ý rằng sau khi đồng thuận Polymyxin 2019 ra đời, theo hướng dẫn của CLSI từ 2020, MIC ≤ 2 mg/L của colistin đối với Acinetobacter baumannii và Pseudomonas aeruginosa được coi là trung gian (chứ không còn là nhạy cảm như trước) và năm 2020 CLSI lần đầu tiên đưa ra điểm gãy MIC của colistin đối với Enterobacterales cũng là 2 mg/L [2]. Theo hướng dẫn của EUCAST 2021, điểm gãy của colistin đối với Pseudomonas aeruginosa cũng thay đổi, cụ thể là tăng từ 2 lên 4. Ngoài ra, EUCAST sử dụng thêm dấu ngoặc ( ) cho điểm gãy của colistin đối với Enterobacterales, Pseudomonas spp., Acinetobacter spp. để khuyến cáo không sử dụng đơn trị colistin trừ khi có khả năng phơi nhiễm cao ở vị trí nhiễm khuẩn (nhiễm khuẩn tiết niệu), đối với nhiễm khuẩn toàn thân phải sử dụng colistin phối hợp [3].

  1. Mục tiêu PK/PD để tối ưu hóa hiệu quả của colistin
  • KC2: Đối với colistin, diện tích dưới đường cong nồng độ – thời gian trong 24 giờ ở trạng thái ổn định (AUCss,24 giờ) cần đạt ~50 mg.giờ/L tương ứng với nồng độ mục tiêu ở trạng thái cân bằng (Css,avg) là khoảng 2 mg/L cho tổng lượng thuốc. Mặc dù mục tiêu này có thể dưới mức tối ưu đối với nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới, nó có thể được cân nhắc như là lượng phơi nhiễm thuốc tối đa dung nạp được. Nồng độ cao hơn cho thấy tăng tỉ lệ mắc và độ nặng của tổn thương thận cấp (AKI).

Lí do: Css,avg đối với đường dùng toàn thân là 2 mg/L, nồng độ cao hơn liên quan đến tăng tỉ lệ và mức độ tổn thương thận cấp. Cũng cần lưu ý rằng nồng độ mục tiêu này có thể dưới ngưỡng tối ưu trong điều trị nhiễm khuẩn ở phổi bằng liệu pháp đường toàn thân.

  • KC4: Khuyến cáo phơi nhiễm thuốc cho colistin ở trên nên được coi là phơi nhiễm tối đa dung nạp được. Mặc dù lượng colistin phơi nhiễm được khuyến cáo như trên có thể đạt khả năng diệt khuẩn với điểm gãy MIC hiện tại trên mô hình chuột nhiễm khuẩn ở đùi, nó lại kém hiệu quả khi dùng trên mô hình chuột nhiễm khuẩn ở phổi khi sử sụng đường toàn thân.
  1. Liều lượng và cách dùng colistin

KC8: Hướng dẫn điều trị của bệnh viện và trong kê đơn nên ghi rõ liều CMS theo IU hoặc CBA. 1 MIU tương đương 33 mg CBA.

Liều nạp:

  • KC9: Khuyến cáo dùng liều nạp CMS IV 300 mg CBA (~9 MIU) truyền trong 0,5-1 giờ.

Lí do: Sau khi sử dụng CMS (dạng tiền dược, không có hoạt tính) ở người bệnh nặng, nồng độ của colistin (có hoạt tính) được tạo thành trong máu tăng chậm (trong vài giờ thậm chí vài ngày). Sự khác biệt về nồng độ colistin (có hoạt tính) đạt được tùy vào hãng sản xuất và tùy lô CMS. Hiện tại vẫn chưa rõ ảnh hưởng của liều nạp lên nguy cơ AKI, tuy nhiên hiệu quả trị liệu của liều nạp có thể vượt trội so với nguy cơ AKI liên quan đến liều nạp.

Liều duy trì:

  • KC10: Liều duy trì CMS đối với người bệnh có chức năng thận bình thường là 300-360 mg CBA (~9-10,9 MIU), chia làm 2 lần/ngày và truyền trong 0,5-1 giờ với khoảng cách liều là 12 giờ. Theo dõi chức năng thận và chỉnh liều dựa vào khuyến cáo trong Bảng 2.

Với người có ClCr ≥ 90 mL/phút, liều tối thiểu được đề xuất là 360 mg CBA (~10,9 MIU)/ngày, tuy nhiên với liều này thì chỉ 30-40% người bệnh đạt được nồng độ Css,avg ≥ 2 mg/L (mặc dù 80% người bệnh đạt Css,avg ≥ 1 mg/L). Liều cao hơn chưa rõ mức độ và ảnh hưởng của AKI trên lâm sàng.

  • Thời gian bắt đầu truyền liều duy trì nên dựa vào khoảng liều (tức là nếu người bệnh dùng chế độ liều colistin mỗi 12 giờ thì bắt đầu dùng colistin 12 giờ sau liều nạp).

Liều dùng đối với người bệnh lọc máu:

  • KC12: Đối với người bệnh thẩm phân máu ngắt quãng (IHD), để đạt nồng độ colistin trong máu Css,avg là 2 mg/L dùng chế độ liều như sau:

Vào ngày không thẩm phân máu: dùng 130 mg CBA/ngày (~3,95 MIU/ngày)

Vào ngày thẩm phân máu: bổ sung 40 mg CBA (~1,2 MIU) hoặc 50 mg CBA (~1,6 MIU) tương ứng với phiên IHD 3 hoặc 4 tiếng. Nếu có thể, dùng liều bổ sung vào liều thông thường kế tiếp, sau khi phiên lọc kết thúc. Tiến hành phiên IHD càng trễ càng tốt trong khoảng thời gian giữa các liều để giảm thiểu lượng CMS và colistin thất thoát qua hệ thống lọc ngoài cơ thể.

  • KC13: Đối với người bệnh thẩm phân máu lưu lượng thấp kéo dài (SLED), để đạt nồng độ colistin Css,avg là 2 mg/L, khuyến cáo tăng 10% liều CMS hàng ngày cho mỗi 1 giờ SLED.
  • KC14: Đối với người bệnh lọc máu liên tục (CRRT), để đạt nồng độ colistin Css,avg là 2 mg/L, dùng liều CBA 440 mg/ngày (~13,3 MIU/ngày), tương đương 220 mg CBA mỗi 12 giờ (~6,65 MIU mỗi 12 giờ).
  1. Tổn thương thận cấp và vai trò của theo dõi nồng độ thuốc trong trị liệu
  • KC19: Khuyến cáo TDM nếu có thể. Các đặc điểm của colistin cho thấy TDM sẽ mang lại lợi ích. Liều thuốc không thể tối ưu chỉ qua quan sát trên lâm sàng và dùng thuật toán, đặc biệt là trong giai đoạn đầu của quá trình điều trị. Hơn nữa, thất bại điều trị có thể dẫn đến những hậu quả nghiêm trọng, như đề kháng thuốc. Ngoài ra, dữ liệu cho thấy có mối quan hệ giữa lượng phơi nhiễm trong huyết tương và hiệu quả diệt khuẩn cũng như nguy cơ AKI. Nồng độ mục tiêu khi TDM là 2 mg/L đối với các chủng vi sinh vật nhạy cảm, bất kể giá trị MIC.
  • KC20: Để giảm thiểu tỉ lệ tổn thương thận cấp, khuyến cáo tránh dùng cùng những thuốc độc thận ở người bệnh đang dùng colistin nếu có thể. (Khuyến cáo mạnh, mức độ bằng chứng trung bình)
  • KC21: Khuyến cáo tránh dùng liều cao hơn liều đã nêu trong khuyến cáo nếu không TDM. (Khuyến cáo mạnh nhất)
  • KC24: Nếu người bệnh tiến triển AKI khi đang dùng colistin, nên giảm liều phù hợp với chức năng thận (Bảng 2).
  • KC25: Khuyến cáo không giảm liều ngoài liều đã được khuyến cáo cho colistin, đặc biệt ở những người bệnh tiến triển AKI khi dùng colistin trong trường hợp nhiễm khuẩn đe dọa tính mạng, nhiễm khuẩn mô sâu, hoặc khi tác nhân gây nhiễm khuẩn có MIC cao hơn 1 mg/L. Nếu MIC vi khuẩn gây bệnh gợi ý cần đạt nồng độ thuốc trong huyết tương thấp hơn, có thể cân nhắc giảm liều để đạt Css,avg khác. (Khuyến cáo mạnh nhất)
  • KC26: Có thể ngưng điều trị ở người bệnh tiến triển AKI nếu không chắc chắn nhiễm khuẩn hoặc khi có thuốc thay thế ít độc thận hơn. (Khuyến cáo mạnh nhất)
  1. Khuyến cáo về đơn trị/phối hợp colistin trên một số chủng vi khuẩn
  • KC27: Đối với nhiễm khuẩn xâm lấn do CRE, khuyến cáo phối hợp colistin với thuốc khác mà vi khuẩn còn nhạy cảm. (Khuyến cáo mạnh, mức độ bằng chứng rất thấp)
  • KC28: Nếu thuốc thứ hai mà CRE còn nhạy cảm không sẵn có, khuyến cáo phối hợp colistin với thuốc thứ hai và/hoặc thứ ba không nhạy cảm (ví dụ như một carbapenem), ưu tiên thuốc có MIC gần với điểm gãy nhạy cảm tương ứng nhất. (Khuyến cáo mạnh nhất)
  • KC29: Đối với nhiễm khuẩn xâm lấn do CRAB, khuyến cáo phối hợp colistin với thuốc khác mà vi khuẩn còn nhạy cảm. (Khuyến cáo mạnh nhất)
  • KC30: Nếu thuốc thứ hai mà CRAB còn nhạy cảm không sẵn có, khuyến cáo đơn trị colistin. (Khuyến cáo yếu, mức độ bằng chứng trung bình)
  • KC31: Đối với nhiễm khuẩn xâm lấn do CRPA, khuyến cáo phối hợp colistin với thuốc khác mà vi khuẩn còn nhạy cảm. (Khuyến cáo mạnh nhất)
  • KC32: Nếu thuốc thứ hai mà CRPA còn nhạy cảm không sẵn có, khuyến cáo phối hợp colistin với thuốc thứ hai và/hoặc thứ ba không nhạy cảm (ví dụ như một carbapenem), ưu tiên những thuốc có MIC gần với điểm gãy nhạy cảm tương ứng nhất. (Khuyến cáo mạnh nhất)
  • KC33: Đối với người bệnh cần dùng colistin IV do nghi ngờ hoặc xác định viêm phổi bệnh viện hoặc viêm phổi thở máy do vi khuẩn gram âm XDR nên bổ sung thêm liệu pháp colistin phun khí dung. (Khuyến cáo yếu, mức độ bằng chứng thấp)

Cũng cần lưu ý rằng IDSA 2016 khuyến cáo bổ sung colistin khí dung vào liệu pháp colistin IV trong điều trị viêm phổi bệnh viện/viêm phổi thở máy do tác nhân kháng thuốc vì mang lại cải thiện trên lâm sàng. Trong khi đó, ESCMID 2017 và IDSA 2022 lại đưa ra khuyến cáo tránh bổ sung thường xuyên vì mức độ bằng chứng liên quan đến hiệu quả còn yếu và khả năng đã đánh giá thấp nguy cơ liên quan đến các biến cố bất lợi (đặc biệt là biến chứng hô hấp). Tuy nhiên, các tác giả của đồng thuận Polymyxin cho rằng lợi ích tiềm năng vẫn lớn hơn nguy cơ.

II. CHẾ ĐỘ LIỀU COLISTIN THEO EMA VÀ FDA

Liều nạp: Trên nhãn thuốc được chấp thuận bởi EMA có đề cập liều nạp 9 MIU đối với người bệnh nặng [5], trong khi đó FDA lại không nhắc đến.

Liều duy trì: EMA đã đưa ra chế độ liều cho từng nhóm chức năng thận theo giá trị tuyệt đối (MIU) chứ không phải là liều điều chỉnh theo cân nặng. Trong khi đó, FDA lại chấp thuận chế độ liều điều chỉnh theo cân nặng và chức năng thận (FDA cũng lưu ý chọn cân nặng lý tưởng khi tính liều ở người béo phì).

Nghiên cứu của Roger L. Nation và cộng sự đã đánh giá và so sánh các chế độ liều colistimethate được EMA và FDA phê duyệt. Nghiên cứu cho thấy, ở những người bệnh nhẹ cân có Clcr <50 mL/phút, Css,avg khi dùng chế độ liều FDA chấp thuận thấp hơn đáng kể so với chế độ liều EMA chấp thuận. Không có gì đáng ngạc nhiên vì với chế độ liều FDA chấp thuận, liều CBA trung bình hàng ngày là 60-80 mg, thấp hơn đáng kể so với liều được EMA phê duyệt (183 mg đối với Clcr từ 10 đến <30 mL/phút và 117 mg đối với Clcr <10 mL/phút) [6]. Điều này cần được chú ý khi sử dụng chế độ liều FDA vì đối tượng người bệnh ở Việt Nam tương đối nhẹ cân.

Css,avg ≥2 mg/L có thể đạt được ở khoảng 90% người bệnh có Clcr <80 mL/phút với liều EMA hàng ngày. Với chế độ liều FDA, tỷ lệ đạt được khoảng 90% đối với Css,avg ≥2 mg/L chỉ được quan sát thấy ở những người bệnh có Clcr từ 50 đến <80 mL/phút khi sử dụng phương pháp tính theo cân nặng lý tưởng 80kg (chứ không phải phương pháp tính theo cân nặng thực) [6].

Đối với những người bệnh có Clcr ≥80 mL/phút, tỉ lệ đạt Css,avg ≥1 mg/L là < 80% đối với cả hai chế độ liều trên (chỉ khoảng 65%–75% số người bệnh đạt Css,avg ≥1 mg/L và 25%–35% đạt Css,avg ≥2 mg/L). Tỉ lệ đạt Css,avg 4 mg/L là rất thấp ở tất cả các nhóm chức năng thận đối với cả chế độ liều của EMA lẫn FDA [6].

III. MỘT SỐ CHẾ ĐỘ LIỀU COLISTIN TẠI VIỆT NAM

Chế độ liều theo QĐ 250/QĐ-BYT: Liều nạp theo cân nặng (Bảng 4), sau đó dùng liều duy trì là chế độ liều B của Bệnh viện Bạch Mai (Bảng 5).

Chế độ liều nạp theo cân nặng (thay vì liều nạp cố định 9MIU) cũng được sử dụng trong một số nghiên cứu [7], [8] và trong đồng thuận của Scotland [9] (Bảng 4).

Nghiên cứu PK/PD của Nguyễn Trần Nam Tiến và cộng sự đã so sánh các chế độ liều duy trì colistin A, B (chế độ liều trong QĐ 250/QĐ-BYT) và liều theo đồng thuận Polymyxin 2019 trên các người bệnh nặng tại khoa Hồi sức tích cực Bệnh viện Bạch Mai phân lập được vi khuẩn Klebsiella pneumoniae (Bảng 5). Tùy vào giá trị MIC và Clcr mà khả năng đạt đích PK/PD (PTA) ≥ 90 % là khác nhau.

Từ đó, chế độ liều khuyến cáo theo Clcr của người bệnh tại các giá trị MIC khác nhau được thể hiện ở Hình 1.

Tóm lại, với các nhiễm khuẩn ngoài phổi (đích fAUC/MIC ≥ 12), nên áp dụng chế độ liều B và chế độ liều theo đồng thuận Polymyxin năm 2019 với các chủng vi khuẩn có MIC ≤  1,5 mg/L, còn chế độ liều A chỉ phù hợp với các chủng vi khuẩn có MIC ≤ 0,5 mg/L. Với các nhiễm khuẩn tại phổi (đích fAUC/MIC ≥ 48), các chế độ liều cao cũng chỉ có tác dụng với chủng vi khuẩn có MIC ≤ 0,5 mg/L [4]. Qua đó, có thể thấy việc xác định MIC của colistin với vi khuẩn là vô cùng quan trọng trong điều trị các nhiễm khuẩn ngoài phổi và đặc biệt là tại phổi.

IV. BÀN LUẬN

Sử dụng liều nạp sau đó dùng liều duy trì giúp nhanh đạt nồng độ trị liệu và dẫn đến tỉ lệ chữa khỏi trên lâm sàng cao hơn [1], [6], lợi ích lớn hơn nguy cơ tiềm ẩn tổn thương thận cấp liên quan đến liều nạp [1]. Đồng thuận Polymyxin và chế độ liều được EMA chấp thuận sử dụng liều nạp cố định 9 MIU, cũng cần lưu ý rằng đối tượng của các nghiên cứu này có cân nặng lớn hơn so với dân số Việt Nam. Vì vậy, có thể cân nhắc tính liều nạp theo cân nặng vì dân số Việt Nam tương đối nhẹ cân.

Cả ba chế độ liều colistin theo đồng thuận Polymyxin 2019, EMA và FDA có khả năng không đạt được Css,avg 2 mg/L đối với người có Clcr ≥ 80 mL/phút. Và với người có Clcr <50 mL/phút thì chế độ liều của FDA tính theo cân nặng thực có thể không đạt nồng độ mục tiêu.

Việc xác định MIC là vô cùng quan trọng. Với giá trị MIC ≤ 0,5 mg/L có thể chọn lựa chế độ liều thấp (liều A) để giảm độc tính thận. Trái lại, với giá trị MIC cao >1 mg/L, việc sử dụng colistin cần được xem xét đặc biệt là nhiễm khuẩn tại phổi vì khả năng đạt đích kém.

Tài liệu tham khảo

[1] Tsuji, B.T., Pogue, J.M., Zavascki, A.P., Paul, M., Daikos, G.L., Forrest, A., Giacobbe, D.R., Viscoli, C., Giamarellou, H., Karaiskos, I., Kaye, D., Mouton, J.W., Tam, V.H., Thamlikitkul, V., Wunderink, R.G., Li, J., Nation, R.L. and Kaye, K.S. (2019), International Consensus Guidelines for the Optimal Use of the Polymyxins: Endorsed by the American College of Clinical Pharmacy (ACCP), European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID), Infectious Diseases Society of America (IDSA), International Society for Anti-infective Pharmacology (ISAP), Society of Critical Care Medicine (SCCM), and Society of Infectious Diseases Pharmacists (SIDP). Pharmacotherapy, 39: 10-39. https://doi.org/10.1002/phar.2209

[2] CLSI. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing. 31st Edition. CLSI guideline M100. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2021.

[3] The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Colistin Breakpoints – guidance document 2021. https://www.eucast.org/fileadmin/src/media/PDFs/EUCAST_files/Guidance_documents/Colistin_guidance_2021.pdf

[4] Nguyen Tran Nam Tien và cs, Nghiên cứu dược và thông tin thuốc, 2021, tập 12 (6), tr. 165-170.

[5] The European Medicines Agency. European Medicines Agency completes review of polymyxin-based medicines, 16 Deccember 2014. Link: https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/polymyxin-article-31-referral-european-medicines-agency-completes-review-polymyxin-based-medicines_en.pdf

[6] Nation RL, Garonzik SM, Li J, Thamlikitkul V, Giamarellos-Bourboulis EJ, Paterson DL, Turnidge JD, Forrest A, Silveira FP. Updated US and European Dose Recommendations for Intravenous Colistin: How Do They Perform? Clin Infect Dis. 2016 Mar 1;62(5):552-558. doi: 10.1093/cid/civ964. Epub 2015 Nov 25. PMID: 26607424; PMCID: PMC4741361.

[7] Elefritz J.L., Bauer K.A., Jones C., Mangino J.E., Porter K., Murphy C.V. Efficacy and Safety of a Colistin Loading Dose, High-Dose Maintenance Regimen in Critically Ill Patients With Multidrug-Resistant Gram-Negative Pneumonia. J. Intensiv. Care Med. 2016;32:487–493. doi: 10.1177/0885066616646551.

[8] Wacharachaisurapol N., Phasomsap C., Sukkummee W., Phaisal W., Chanakul A., Wittayalertpanya S., Chariyavilaskul P., Puthanakit T. Greater optimisation of pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters through a loading dose of intravenous colistin in paediatric patients. Int. J. Antimicrob. Agents. 2020;55:105940. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105940.

[9] The Healthcare Improvement Scotland. High Dose Colistimethate Sodium (Colistin) in Adults – Consensus Guidance, October 2018. For preview October 2021. Link: https://www.nhstaysideadtc.scot.nhs.uk/Antibiotic%20site/pdf%20docs/High%20Dose%20Colistin.pdf